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La proximité des rives de la Durance et de la via Domitia a favorisé l'implantation humaine dès la Protohistoire, puis durant l'Antiquité jusqu'à nos jours.
Le NEOLITHIQUE
Au début des années 1990, des fouilles effectuées sur la colline de La Fare ont permis de mettre à jour des structures d'habitat, ainsi qu'une sépulture abritant le squelette de "L'Homme de la Fare".
Ce squelette appartiendrait à un homme d'une trentaine d'années et mesurant environ 1,70 m.
Cette sépulture et les objets qu'elle contenait sont visibles au Musée de la Préhistoire à Quinson.
L'ANTIQUITE
- Dans l'Antiquité, le territoire de Pierrerue fait partie de celui des Sogiontiques, dont le territoire s'étend du sud des Baronnies à la Durance.
- Les Sogiontiques sont fédérés aux Voconces et, après la conquête romaine, ils sont rattachés avec eux à la province romaine de Narbonnaise.
- Au IIème siècle, ils sont détachés des Voconces et forment une civitas distincte, avec pour capitale Segustero (Sisteron).
- Plusieurs chemins et routes se croisaient à proximité du lieu-dit Varon. Le site de l'actuelle chapelle de Saint Pierre au nord du village a livré plusieurs vestiges antiques.
- Alors que le sud-est de la Gaule était une terre burgonde, le roi des Ostrgoths Théodoric le Grand fait la conquête de la région entre la Durance, le Rhône et l'Isère en 510. La commune dépend donc brièvement de l'Italie jusqu'en 526. En effet, pour se réconcilier avec le roi burgonde Gondemar III, la régente ostrogothe Amalasonthe lui rend ce territoire.
LE MOYEN AGE
La localité apparaît pour la première fois dans les chartes au XIème siècle.
Au XIIème et XIIIème siècle, il y a au moins deux village de Pierrerue : le village haut, autour d'une église St Antoine et du château haut ( le château fort )et le village bas autour de l'église St Pierre et du château bas (le village fortifié).
En 1229 le comte de Provence Raymond Béranger IV oblige les marchands à passer par Pierrerue pour rejoindre la vallée de la Durance pour remonter de Basse en Haute Provence.
La mort de la reine Jeanne 1ère ouvre une crise de succession à la tête du comté de Provence.
En 1383-1385, Charles d'Albe fait la conquête du village qui se trouve, de force, dans le camp des Angevins.
En 1384 la terre de Pierrerue fut donnée à Charles d'Albe par Louis II, roi de Naples et Comte de Provence.